Preanalytika-farmakologie

Terapeutické monitorování hladin léčiv

Určování koncentrace léčiv v průběhu farmakoterapie označované jako terapeutické monitorování léčiv umožňuje cílenou individualizaci terapie tak, aby byla bezpečná a účinná a minimalizovaly se náklady spojené s delší hospitalizací vyvolanou nepřesně dávkovanou terapií, neadekvátní léčbou a v případě infekcí se tak omezilo riziko rozvoje rezistence u mikroorganismů.

Terapeutické monitorování se provádí u léčiv:

• s malou terapeutickou šíří, s rizikem toxicity
• s velkou interindividuální variabilitou, kde je definován vztah mezi koncentrací a farmakologickým účinkem
• u léčiv dlouhodobě profylakticky podávaných (kontrola compliance)
• v případech nelineární farmakokinetiky
• u život ohrožujících stavů (orgánové selhávání)
• v případech, kdy je obtížně kvantifikovatelný klinický účinek terapie (např.profylaktické podávání antiepileptik).

Podmínky preanalytické fáze při terapeutickém monitorování léčiv

Zásady odběru a zasílání biologického materiálu k vyšetření hladin léčiv

Technika odběru

• Pro vyšetření hladin léčiv se odebírá nejčastěji krev srážlivá žilní do jedné zkumavky (5 ml) s červeným víčkem (v odběrovém systému BD Vacutainer jde o zkumavku s aktivátorem hemokoagulace). Zcela vyjimečně lze provést odběr krve do zkumavky s dělícím gelem (v BD Vacutainer systému mají tyto zkumavky žluté víčko). U těchto zkumavek v případech některých léčiv nejsou doloženy studie o vlivu gelu na výsledek analýzy a proto se tyto zkumavky nedoporučují.
• Při odběru vzorků na vyšetření je třeba dbát, z jakého místa se odběr krve uskutečňuje, tak aby nedocházelo ke kontaminaci vzorku a ke vzniku falešně vysokých hodnot. Pokud se odběr provádí ze zavedené kanyly, je třeba provést taková opatření, aby se vzorek nekontaminoval infúzním roztokem nebo odebrat krev z jiné periferní žíly.
• Při monitorování hladin imunosupresív (cyklosporin, takrolimus, sirolimus a everolimus) se zásadně odebírá krev nesrážlivá (odběr do K₂EDTA, zkumavka s fialovým víčkem).
• Při vyšetřování hladin léčiv u novorozenců (odběr z paty) je třeba krev srážlivou odebírat tak, aby nedocházelo k naředění tkáňovým mokem (vymačkávání) a aby byl k dispozici dostatečný objem k analýze (minimálně 0,4 ml). Odběry se provádějí do zkumavek Beckmann, Sarstedt nebo Eppendorf.
• Odběr vzorku na vyšetření hladin léčiv musí být proveden tak, aby se zabránilo hemolýze vzorků. Hemolýza interferuje u imunoanalytických vyšetření. Krev je potřeba nechat po odběru dostatečnou dobu srazit (nejméně 30 minut).
• Hemolýzu působí: vlhká odběrová souprava, znečištění jehly nebo pokožky dezinfekčním roztokem, příliš úzká jehla, prudké třepání krve ve zkumavce a nešetrný transport ihned po odběru.

Doba odběru vzorků

• Kritickým faktorem, který se uplatňuje při interpretaci získaných koncentrací léčiv, je doba odběru v návaznosti na dávkování léčiva. V převážné většině případů jsou doporučená terapeutická rozmezí platná pro odběry před podáním léku v ustáleném stavu (ten lze dosáhnout opakovaným podáním dávky za 5 biologických poločasů léčiva- obvykle 3 dny po zahájení terapie u antibiotik, teofylinu). Orientační hodnoty biologických poločasů nejčastěji monitorovaných léčiv uvádí tabulka v příloze 3 u ZS 4/ PPZ 2 - Podávání a uložení léčiv.
• V případě stanovení koncentrace antibiotik se další odběr provádí po skončení distribuční fáze (za 0,5 hodiny po dokapání infúze nebo za 1 hodinu po i.m. podání), cílem je zjištění, zda byla překročena minimální inhibiční koncentrace antibiotika pro daný mikroorganizmus, a zajistit bezpečnost léčby.
• Při podávání teofylinu (digoxinu event. jiných léčiv) v infúzi se odběr provádí po skončení distribuční fáze (30-60 minut po dokapání infúze).
• U imunosupresíva cyklosporinu se vedle koncentrace před dávkou monitoruje biologická dostupnost léčiva odběrem za 2 hodiny po podání léku.
• Při toxických projevech léku nebo v případech nejasného zhoršení klinického stavu se odběr provádí i v jinou dobu než před podáním léku (u digoxinu při perorálním podání nejdříve za 8 h po podání léku). Tuto situaci je třeba při interpretaci změřené hladiny léčiva zohlednit.

Manipulace se vzorky

• Vzorek krve (séra) nesmí být vystaven přímému slunečnímu záření – řada léčiv (klonazepam, amiodaron) je fotolabilních.
• Vzorky se uchovávají před odesláním do laboratoře při 4-8 °C v lednici ve tmě.
• U většiny případů se doporučuje vzorek po vysrážení odeslat nejdéle do 1 hodiny (u antibiotik co nejdříve) potrubní poštou (číslo kódu 7671 – tj. ÚKBD) nebo dopravit zdravotnickým personálem do laboratoře, jinak hrozí riziko rozkladu léčiva.
• U urgentních požadavků doporučujeme dodání materiálu do laboratoře zdravotnickým personálem.
• U statimových požadavků na metody, kde se analýza uskutečňuje pomocí chromatografických metod (lamotrigin, amiodaron, busulfan, klonazepam aj.) je třeba brát v úvahu časovou náročnost přípravy vzorků a dostupnost přístroje. Vhodná je domluva s laboratoří – Úsek klinické farmakologie – linka 3765 nebo 3757.
• U běžných požadavků a analýz prováděných imunoanalyticky je přibližná doba odezvy (vydání výsledku laboratoří) do 120 minut; podrobnosti lze nalézt na webové stránce ÚKBD ukbd.fnhk.eu.

Dokumentace přiložená ke vzorku

• Vzorek musí být vždy doprovázen žádankou STATIM (ozn S) pro urgentní požadavky nebo SP (pro speciální vyšetření) pro neurgentní vyšetření s kompletně vyplněnými údaji, kapitola C 07 a D 01
  U stanovení hladin léčiv, která nejsou na obou typech žádanek uvedeny, se zapíše název léčiva do prázdné kolonky pod sloupek Léky nebo do kolonky Komentáře.
  Pro interpretaci hladin je kritické zejména vyplnění přesné doby odběru. Zejména u odběrů na vyšetření koncentrací antibiotik se do kolonky Komentář uvede, zda se odběr uskutečnil před dávkou nebo po dávce.

Interpretace hladin a farmakokinetický servis

Informace týkající se terapeutického monitorování jsou dostupné na těchto webových stránkách ÚKBD a na stránkách Centra klinické farmakologie.

Při interpretaci koncentrace léčiva je třeba respektovat řadu faktorů, jako nejdůležitější se uvádí:

• dávkové schema
• doba odběru vzorků
• nedostatečná spolupráce pacienta
• interakce léčiv
• změny ve farmakokinetice léčiva vzhledem ke změnám v klinickém stavu pacienta (selhání ledvin, jater, srdeční selhávání, dehydratace, horečka, změny ve vazebnosti na bílkoviny krevní plazmy, hemodialýza).

Hodnoty doporučovaných terapeutických rozmezí jsou platné pro většinu pacientů s přihlédnutím k možným výjimkám vzhledem k interindividuální variabilitě v terapeutické šíři.

Úsek klinické farmakologie zajišťuje konzultace při řešení problémů spojených s interpretací získaných koncentrací léčiva a s individualizací dávkování s možným farmakokinetickým servisem.
Telefon pro konzultace: 495 832 529, 495 833 757