Preanalytika-farmakologie

Terapeutické monitorování hladin léčiv

Určování koncentrace léčiv v průběhu farmakoterapie označované jako terapeutické monitorování léčiv umožňuje cílenou individualizaci terapie tak, aby byla bezpečná a účinná a minimalizovaly se náklady spojené s delší hospitalizací vyvolanou nepřesně dávkovanou terapií, neadekvátní léčbou a v případě infekcí se tak omezilo riziko rozvoje rezistence u mikroorganismů.

Terapeutické monitorování se provádí u léčiv:

• s malou terapeutickou šíří, s rizikem toxicity
• s velkou interindividuální variabilitou, kde je definován vztah mezi koncentrací a farmakologickým účinkem
• u léčiv dlouhodobě profylakticky podávaných (kontrola compliance)
• v případech nelineární farmakokinetiky
• u život ohrožujících stavů (orgánové selhávání)
• v případech, kdy je obtížně kvantifikovatelný klinický účinek terapie (např.profylaktické podávání antiepileptik).

Podmínky preanalytické fáze při terapeutickém monitorování léčiv

Zásady odběru a zasílání biologického materiálu k vyšetření hladin léčiv

Technika odběru

• Pro vyšetření hladin léčiv se odebírá nejčastěji krev srážlivá žilní do jedné zkumavky (5 ml) s červeným víčkem (v odběrovém systému BD Vacutainer jde o zkumavku s aktivátorem hemokoagulace). Zcela vyjimečně lze provést odběr krve do zkumavky s dělícím gelem (v BD Vacutainer systému mají tyto zkumavky žluté víčko). U těchto zkumavek v případech některých léčiv nejsou doloženy studie o vlivu gelu na výsledek analýzy a proto se tyto zkumavky nedoporučují.
• Při odběru vzorků na vyšetření je třeba dbát, z jakého místa se odběr krve uskutečňuje, tak aby nedocházelo ke kontaminaci vzorku a ke vzniku falešně vysokých hodnot. Pokud se odběr provádí ze zavedené kanyly, je třeba provést taková opatření, aby se vzorek nekontaminoval infúzním roztokem nebo odebrat krev z jiné periferní žíly.
• Při monitorování hladin imunosupresív (cyklosporin, takrolimus, sirolimus a everolimus) se zásadně odebírá krev nesrážlivá (odběr do K₂EDTA, zkumavka s fialovým víčkem).
• Při vyšetřování hladin léčiv u novorozenců (odběr z paty) je třeba krev srážlivou odebírat tak, aby nedocházelo k naředění tkáňovým mokem (vymačkávání) a aby byl k dispozici dostatečný objem k analýze (minimálně 0,4 ml). Odběry se provádějí do zkumavek Beckmann, Sarstedt nebo Eppendorf.
• Odběr vzorku na vyšetření hladin léčiv musí být proveden tak, aby se zabránilo hemolýze vzorků. Hemolýza interferuje u imunoanalytických vyšetření. Krev je potřeba nechat po odběru dostatečnou dobu srazit (nejméně 30 minut).
• Hemolýzu působí: vlhká odběrová souprava, znečištění jehly nebo pokožky dezinfekčním roztokem, příliš úzká jehla, prudké třepání krve ve zkumavce a nešetrný transport ihned po odběru.

Doba odběru vzorků

• Kritickým faktorem, který se uplatňuje při interpretaci získaných koncentrací léčiv, je doba odběru v návaznosti na dávkování léčiva. V převážné většině případů jsou doporučená terapeutická rozmezí platná pro odběry před podáním léku v ustáleném stavu (ten lze dosáhnout opakovaným podáním dávky za 5 biologických poločasů léčiva- obvykle 3 dny po zahájení terapie u antibiotik, teofylinu). Orientační hodnoty biologických poločasů nejčastěji monitorovaných léčiv uvádí tabulka v příloze 3 u ZS 4/ PPZ 2 - Podávání a uložení léčiv.
• V případě stanovení koncentrace antibiotik se další odběr provádí po skončení distribuční fáze (za 0,5 hodiny po dokapání infúze nebo za 1 hodinu po i.m. podání), cílem je zjištění, zda byla překročena minimální inhibiční koncentrace antibiotika pro daný mikroorganizmus, a zajistit bezpečnost léčby.
• Při podávání teofylinu (digoxinu event. jiných léčiv) v infúzi se odběr provádí po skončení distribuční fáze (30-60 minut po dokapání infúze).
• U imunosupresíva cyklosporinu se vedle koncentrace před dávkou monitoruje biologická dostupnost léčiva odběrem za 2 hodiny po podání léku.
• Při toxických projevech léku nebo v případech nejasného zhoršení klinického stavu se odběr provádí i v jinou dobu než před podáním léku (u digoxinu při perorálním podání nejdříve za 8 h po podání léku). Tuto situaci je třeba při interpretaci změřené hladiny léčiva zohlednit.

Manipulace se vzorky

• Vzorek krve (séra) nesmí být vystaven přímému slunečnímu záření – řada léčiv (klonazepam, amiodaron) je fotolabilních.
• Vzorky se uchovávají před odesláním do laboratoře při 4-8 °C v lednici ve tmě.
• U většiny případů se doporučuje vzorek po vysrážení odeslat nejdéle do 1 hodiny (u antibiotik co nejdříve) potrubní poštou (číslo kódu 7671 – tj. ÚKBD) nebo dopravit zdravotnickým personálem do laboratoře, jinak hrozí riziko rozkladu léčiva.
• U urgentních požadavků doporučujeme dodání materiálu do laboratoře zdravotnickým personálem.
• U statimových požadavků na metody, kde se analýza uskutečňuje pomocí chromatografických metod (lamotrigin, amiodaron, busulfan, klonazepam aj.) je třeba brát v úvahu časovou náročnost přípravy vzorků a dostupnost přístroje. Vhodná je domluva s laboratoří – Úsek klinické farmakologie – linka 3765 nebo 3757.
• U běžných požadavků a analýz prováděných imunoanalyticky je přibližná doba odezvy (vydání výsledku laboratoří) do 120 minut; podrobnosti lze nalézt na webové stránce ÚKBD ukbd.fnhk.eu.

Dokumentace přiložená ke vzorku

• Vzorek musí být vždy doprovázen žádankou STATIM (červená, označena písmenem S) pro urgentní požadavky nebo SP (pro speciální vyšetření, fialová) pro neurgentní vyšetření s kompletně vyplněnými údaji
• U stanovení hladin léčiv, která nejsou na obou typech žádanek uvedena, se zapíše název léčiva do prázdné kolonky pod sloupek Léky nebo do kolonky Komentáře.
• Pro interpretaci hladin je kritické zejména vyplnění přesné doby odběru. Zejména u odběrů na vyšetření koncentrací antibiotik se do kolonky Komentář uvede, zda se odběr uskutečnil před dávkou nebo po dávce.
• U stanovení cyklosporinu za 2 hodiny po dávce se do kolonky Komentář uvádí zkratka C2. To umožní, aby laboratoř provedla před vlastním měřením naředění vzorku a nedocházelo k zbytečnému zdržení a plýtvání chemikáliemi.
• Odběr krve musí být proveden přesně za 120 minut po podání přípravku, není-li to možné, pak maximální povolená časová tolerance je ±15 minut a musí být na žádance uvedena.

Interpretace hladin a farmakokinetický servis

Při interpretaci koncentrace léčiva je třeba respektovat řadu faktorů, jako nejdůležitější se uvádí:

• dávkové schema
• doba odběru vzorků
• nedostatečná spolupráce pacienta
• interakce léčiv
• změny ve farmakokinetice léčiva vzhledem ke změnám v klinickém stavu pacienta (selhání ledvin, jater, srdeční selhávání, dehydratace, horečka, změny ve vazebnosti na bílkoviny krevní plazmy, hemodialýza).

Hodnoty doporučovaných terapeutických rozmezí jsou platné pro většinu pacientů s přihlédnutím k možným výjimkám vzhledem k interindividuální variabilitě v terapeutické šíři.

Úsek klinické farmakologie zajišťuje konzultace při řešení problémů spojených s interpretací získaných koncentrací léčiva a s individualizací dávkování s možným farmakokinetickým servisem.
Telefon pro konzultace: 495 832 529, 495 833 757